浙大新研究揭示“吃魚真的會(huì)變聰明”——打開魚油受體調(diào)控生命健康的“盲盒”

　　“吃魚會(huì)變聰明？”近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、良渚實(shí)驗(yàn)室張巖教授團(tuán)隊(duì)與山東大學(xué)孫金鵬教授、馮世慶教授、于曉教授合作揭示了不同脂肪酸引發(fā)Omega-3魚油受體產(chǎn)生下游特定信號(hào)譜圖的機(jī)制。該項(xiàng)研究讓“吃魚能夠變聰明”有了科學(xué)的解釋。

　　3月3日，國(guó)際期刊《科學(xué)》在線發(fā)表了該項(xiàng)合作成果。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)3年聯(lián)合攻關(guān)，成功從原子分辨率水平解析了5種不同類型的脂肪酸和人工合成激動(dòng)劑TUG891分別刺激Omega-3魚油受體形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，詳細(xì)闡釋了Omega-3魚油受體識(shí)別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸的模式，進(jìn)而揭示了不同脂肪酸引發(fā)Omega-3魚油受體產(chǎn)生下游特定信號(hào)譜圖的機(jī)制。

　　識(shí)別受體被激活反應(yīng)

　　Omega-3脂肪酸是一類人體不能合成但卻對(duì)身體十分有益的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。臨床研究表明，服用該類脂肪酸能夠起到健腦強(qiáng)腦、調(diào)節(jié)血壓、減少炎癥甚至降脂等作用。魚類特別是深海魚類就含有豐富的Omega-3脂肪酸。

　　Omega-3脂肪酸因有利于人體健康，成為科學(xué)家關(guān)注的對(duì)象。神奇之處就在于，很多其他類型的脂肪酸攝入過(guò)多會(huì)導(dǎo)致肥胖、糖尿病、高血壓等代謝類疾病，而Omega-3脂肪酸與它們的差別是非常細(xì)微的，可謂“失之毫厘，差之千里”。因此，揭示不同脂肪酸作用差異背后的根本機(jī)制，成為一個(gè)重要的科學(xué)難題。

　　在人體中，游離脂肪酸是關(guān)鍵的能量來(lái)源，也是調(diào)節(jié)許多代謝過(guò)程的重要信號(hào)分子。脂肪酸分為飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸，又因含雙鍵的不同分為單不飽和脂肪酸（含1個(gè)雙鍵）和多不飽和脂肪酸（含1個(gè)以上的雙鍵）。

　　魚油中的Omega-3脂肪酸是一種多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等小分子。因Omega-3脂肪酸在促進(jìn)健康和降低疾病風(fēng)險(xiǎn)方面的巨大作用，科學(xué)家們一直在研究它的結(jié)構(gòu)功能和作用機(jī)理。

　　早期研究發(fā)現(xiàn)，Omega-3脂肪酸要想在人體里發(fā)揮作用，需要一個(gè)幫手，即Omega-3魚油受體。該物質(zhì)屬于人體中最龐大的膜蛋白家族——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，具有促進(jìn)胰島素敏化、刺激GLP-1分泌和控制脂肪生成等多種作用。它可以識(shí)別包括Omega-3脂肪酸在內(nèi)的多種飽和與不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸。受體被激活后可以與多種下游效應(yīng)物偶聯(lián)，再引發(fā)相應(yīng)的細(xì)胞響應(yīng)和生理作用。

　　“不同的脂肪酸激活Omega-3魚油受體的效果不同，如同開一個(gè)‘盲盒’，其中只有某些不飽和脂肪酸對(duì)人體有益。”張巖說(shuō)。

　　因?yàn)镚PCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物結(jié)構(gòu)非常不穩(wěn)定，而且長(zhǎng)鏈脂肪酸分子非常相似，長(zhǎng)久以來(lái)很難被捕捉，更不用說(shuō)如何辨別，科學(xué)家們一直沒(méi)有掌握不同脂肪酸觸發(fā)不同激活效應(yīng)的原理。

　　要打開“盲盒”就要練就“火眼金睛”。張巖團(tuán)隊(duì)一直專注細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制研究和精準(zhǔn)調(diào)控手段設(shè)計(jì)，發(fā)展了基于冷凍電鏡的GPCR結(jié)構(gòu)藥理學(xué)，在國(guó)際上首次獲得了GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)從原子層面解析生命接收信息、處理信息和編譯信息的過(guò)程。

　　揭秘受體蛋白調(diào)控機(jī)理

　　Omega-3魚油受體如何識(shí)別不同的飽和、不飽和脂肪酸以及合成化合物？雙鍵在自然界中普遍存在，哺乳動(dòng)物是否有一個(gè)既定的系統(tǒng)識(shí)別這些雙鍵修飾？如果存在，單鍵和雙鍵的區(qū)別如此細(xì)微，如何精細(xì)調(diào)控受體蛋白，并轉(zhuǎn)化為特定的生物信號(hào)傳導(dǎo)？

　　帶著這些疑惑，張巖團(tuán)隊(duì)和合作者對(duì)Omega-3魚油受體展開研究。團(tuán)隊(duì)選取了5種不同的脂肪酸及合成化合物作為配體，以O(shè)mega-3魚油受體識(shí)別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸及其與Omega-3魚油受體偏向性信號(hào)的聯(lián)系作為研究切入點(diǎn)。

　　在良渚實(shí)驗(yàn)室冷凍電鏡設(shè)施的幫助下，團(tuán)隊(duì)不斷優(yōu)化樣品制備和計(jì)算方法，克服重重阻礙，最終“看清楚”了魚油分子不同類型的配體。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸都能打開Omega-3魚油受體。張巖解釋，導(dǎo)致不同結(jié)果的奧秘就在于單鍵和多鍵如不同鑰匙的齒紋，在鎖芯中的打開方式不同，因此雖然打開的是同一把鎖，但走進(jìn)的卻是不同的世界。

　　論文第一作者、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院毛春友博士說(shuō)：“Omega-3魚油受體響應(yīng)不同配體的信號(hào)刺激時(shí)，可以介導(dǎo)多種下游效應(yīng)G蛋白的信號(hào)通路，而不同G蛋白在介導(dǎo)受體下游的不同功能中起關(guān)鍵作用。”

　　團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，不同的不飽和脂肪酸有不同的雙鍵排布組合，與Omega-3魚油受體中芳基氨基酸的特定組合產(chǎn)生相互作用，或者與其他氨基酸產(chǎn)生特定疏水作用，這對(duì)確定下游信號(hào)傳導(dǎo)譜圖至關(guān)重要。

　　揭示構(gòu)象變化傳遞路徑

　　不同鑰匙開同一把鎖，打開了截然不同的世界，后續(xù)又將如何發(fā)展？

　　研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)構(gòu)分析、分子動(dòng)力學(xué)模擬和突變篩選，進(jìn)一步揭示了連接配體口袋中配體識(shí)別與不同效應(yīng)G蛋白募集相關(guān)的構(gòu)象變化的傳遞路徑。

　　張巖表示，每個(gè)信號(hào)的編譯處理是不同的，接收到不同的信號(hào)時(shí)便會(huì)發(fā)出不同的指令，走向不同的道路。為此，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)功能性實(shí)驗(yàn)，證明了Omega-3脂肪酸之所以有益，是因?yàn)樵黾恿艘粭l指令，讓原本可能朝著其他方向走去的信號(hào)“轉(zhuǎn)身”通往有益于代謝的道路。

　　目前，一些企業(yè)已經(jīng)開發(fā)出了含有Omega-3脂肪酸的保健產(chǎn)品，將在促進(jìn)兒童智力發(fā)育、幫助老年人降血脂、降膽固醇和預(yù)防心血管疾病等方面發(fā)揮積極作用。

　　“未來(lái)，浙大團(tuán)隊(duì)將充分調(diào)動(dòng)學(xué)科交叉的優(yōu)勢(shì)，開展更優(yōu)‘鑰匙’的設(shè)計(jì)。”張巖表示，團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)揭秘調(diào)控生命健康的秘密武器，希望不久的將來(lái)能發(fā)現(xiàn)更多更好的“魚油”和“鑰匙”，助力打開通往長(zhǎng)壽健康快樂(lè)的大門。